文章名稱(chēng)：Gasdermin-D-mediated epithelial-immune circuit synchronizes nutrient absorption and host defense in the small intestine
中文名稱(chēng)：Gasdermin-D介導(dǎo)的上皮-免疫回路，在小腸中實(shí)現(xiàn)協(xié)調(diào)營(yíng)養(yǎng)吸收與病原體防御的機(jī)制平衡
雜志名：Immunity
期刊影響因子：26.3
第一作者：Qianzhou Yu
通訊作者：Zhexu Chi, Di Wang
發(fā)表日期：2025.7.24
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.06.019
研究?jī)?nèi)容
內(nèi)容概述：小腸既要吸收營(yíng)養(yǎng)，又要抵御病原體。食物進(jìn)入后除了提供營(yíng)養(yǎng)，還會(huì)影響免疫平衡，但小腸如何協(xié)調(diào)這兩方面分工一直不清楚。
研究背景
小腸需在吸收營(yíng)養(yǎng)與防御病原體之間取得平衡，但如何把營(yíng)養(yǎng)/飲食信號(hào)轉(zhuǎn)譯為免疫應(yīng)答信號(hào)，這方面作用機(jī)制尚不明確。GSDMD 作為已知的焦亡執(zhí)行子，其在腸道上皮中的非典型/非焦亡功能及其對(duì)上皮-免疫相互作用的影響，是本研究關(guān)注的關(guān)鍵點(diǎn)。
實(shí)驗(yàn)方法與過(guò)程
為了研究Gasdermin D (GSDMD) 在小腸中的作用，研究團(tuán)隊(duì)主要采用了以下幾類(lèi)實(shí)驗(yàn)：
基因敲除與動(dòng)物模型
本研究構(gòu)建了缺失GSDMD 的小鼠模型，并與正常小鼠進(jìn)行對(duì)比。通過(guò)比較它們?cè)陲嬍硹l件下的營(yíng)養(yǎng)吸收能力和免疫反應(yīng)，來(lái)觀察 GSDMD 是否在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
組織學(xué)與超微結(jié)構(gòu)觀察
使用顯微鏡和掃描電鏡觀察小腸上皮細(xì)胞的形態(tài)，特別是刷狀緣（microvilli） 的結(jié)構(gòu)是否完整。重點(diǎn)關(guān)注有無(wú) GSDMD 的情況下，刷狀緣的排列和功能是否受到影響。
功能檢測(cè)（營(yíng)養(yǎng)吸收和代謝）
給實(shí)驗(yàn)小鼠不同類(lèi)型的飲食，檢測(cè)它們吸收脂質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的效率。通過(guò)代謝組學(xué)和能量代謝分析，研究小腸上皮在有無(wú)GSDMD 時(shí)的代謝狀態(tài)差異。
免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)
分析小腸中的上皮內(nèi)γδ T 細(xì)胞（IELs），觀察它們?cè)?GSDMD 缺失時(shí)的數(shù)量、功能變化。研究飲食是否通過(guò)GSDMD 影響這些免疫細(xì)胞的存活和活性。
炎癥與屏障功能評(píng)估
給小鼠施加一定的炎癥挑戰(zhàn)，檢測(cè)腸道屏障功能是否受損。比較正常與GSDMD 缺失小鼠在炎癥反應(yīng)上的差異。
Gasdermin D（GSDMD）在腸上皮細(xì)胞中作用示意圖
實(shí)驗(yàn)結(jié)果
小腸結(jié)構(gòu)方面
正常小鼠的小腸刷狀緣（microvilli）排列整齊，結(jié)構(gòu)完整。缺失 GSDMD 的小鼠刷狀緣明顯紊亂或不完整，說(shuō)明 GSDMD 對(duì)維持小腸上皮結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。
營(yíng)養(yǎng)吸收方面
在給予脂質(zhì)（如高脂飲食）時(shí)，正常小鼠能有效吸收，而GSDMD 缺失小鼠的脂質(zhì)吸收效率顯著降低。這表明 GSDMD 參與調(diào)控小腸吸收營(yíng)養(yǎng)的能力。
代謝狀態(tài)方面
正常小鼠的小腸上皮在飲食刺激下，能通過(guò)GSDMD 調(diào)整代謝狀態(tài)，滿足營(yíng)養(yǎng)吸收和免疫支持的雙重需求。缺失 GSDMD 的小鼠在代謝適應(yīng)上明顯不足。
免疫細(xì)胞方面
正常小鼠小腸中的上皮內(nèi)γδ T 細(xì)胞（IELs）存活良好，功能活躍。GSDMD 缺失后，γδ T 細(xì)胞數(shù)量下降，功能受損，說(shuō)明上皮-免疫之間的聯(lián)系被破壞。
炎癥與屏障功能方面
在炎癥挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)中，正常小鼠維持了相對(duì)穩(wěn)定的屏障功能。GSDMD 缺失小鼠則出現(xiàn)更嚴(yán)重的炎癥和屏障損傷，提示這一回路的缺陷會(huì)加重腸道炎癥。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，GSDMD 不僅幫助小腸維持正常結(jié)構(gòu)（刷狀緣），還促進(jìn)脂質(zhì)吸收，支持免疫細(xì)胞功能，增強(qiáng)屏障防御。缺失 GSDMD 的小鼠在這些方面均表現(xiàn)出顯著缺陷，最終導(dǎo)致更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。
結(jié)論
GSDMD在腸道中不僅是焦亡執(zhí)行蛋白，也扮演著“上皮功能調(diào)節(jié)器”的角色，通過(guò)影響刷狀緣與代謝功能來(lái)支持局部免疫細(xì)胞，從而在環(huán)境與飲食變化時(shí)協(xié)調(diào)“營(yíng)養(yǎng)吸收 ? 宿主防御”的平衡。該研究擴(kuò)展了我們對(duì) GSDMD 功能的理解（從“促炎/焦亡”擴(kuò)展到“形態(tài)與代謝調(diào)節(jié)”），并提示調(diào)控此通路可能有助于治療與屏障破壞相關(guān)的腸?。ㄈ缒承╊?lèi)型的enteritis）。
論文中用到的NEST產(chǎn)品
NEST細(xì)胞小室的優(yōu)勢(shì)
